Insufficienza respiratoria: le staminali del cordone ombelicale bloccano la fibrosi

Risultati molto significativi anche nella lotta contro la Sindrome da Distress Respiratorio Acuto (ARDS)

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di Paolo De Lillo*

ROMA, domenica, 4 dicembre 2011 (ZENIT.org).- Negli ultimi mesi le staminali del cordone ombelicale stanno portando a risultati entusiasmanti nella lotta contro il carcinoma polmonare; ma, con esse, contemporaneamente gli scienziati hanno ottenuto risultati molto significativi anche per la terapia di altre patologie di questi organi, derivate spesso da processi fibrociti, come la Sindrome da Distress Respiratorio Acuto.

Una sperimentazione fondamentale in questo settore della Medicina è apparsa sul numero di Luglio 2009 dell' American Journal of Pathology, dovuta al lavoro del Professor Yuben Moodley1 deiMonash Immunology and Stem Cell Laboratories, presso la Monasch University, a Melbourne (Australia), e dei suoi collaboratori della School of Biomedical Sciences, nel Monash Institute of Medical Research, del Centre for Inflammatory Diseases, e del Department of Medicine, anch'essi pressola Monasch University, oltre che del Department of Biochemistry and Molecular Biology, nella University of Melbourne.

Gli scienziati australiani sono giunti a dimostrare l' efficacia delle staminali del cordone ombelicale nel ridurre la fibrosi nella Sindrome da Distress Respiratorio Acuto (ARDS), in parte corrispondente al concetto tradizionale d' insufficienza respiratoria acuta, che può condurre a morte nel 50-60% dei casi. Viene individuata normalmente in una grave ipossiemia refrattaria, con il valore del rapporto tra la pressione parziale dell' ossigeno arterioso e la frazione d' O2 inspirata, che scende sotto i 200 mm di Hg, senza edema, ma in presenza di significativi infiltrati bilaterali alla radiografia del torace, che assomigliano a quelli dell' insufficienza ventricolare sinistra, però con la forma del cuore e la pressione capillare che permangono del tutto normali.2

La sua incidenza annuale risulta oscillare tra 30 e 80 casi per 100.000 abitanti, 64 negli U.S.A. da 16 tra gli adolescenti a 306 sopra i 75 anni,3 corrispondenti ad un numero tra 75.000 e 100.000 malati. In Italia sono circa 32.000 pazienti colpiti nei 12 mesi, ed 3-4 milioni nel mondo. La prevalenza raggiunge addirittura 8,5% nei pazienti sottoposti per oltre 4 ore a ventilazione meccanica.

In aggiunta a questa condizione fattori di rischio sono l' aspirazione di liquidi, come l'affogamento, la polmonite e altre infezioni batteriche, virali e fungine, la sepsi, radiazioni, trasfusioni ripetute, la chirurgia maggiore, traumi, soprattutto toracici, edema polmonare, gravi emorragie, altitudini elevate, ma anche immersioni profonde, emboli lipidici, inalazione di fumo o altri gas, insufficienza cardiaca sinistra, stenosi mitralica, sindrome nefrotica e malattie del fegato.4

In questa sindrome acuta le lesioni generiche ai polmoni determinano un danno alle cellule epiteliali ed endoteliali, con compromissione della barriera alveolo-capillare. Si viene a determinare un' essudazione di liquidi nello spazio alveolare, seguito da cellule infiammatorie; un processo guidato dalle citochine come le interleuchine Il-8 ed Il-1, oltre al fattore di necrosi tumorale (TNF)-α. La progressione del danno polmonare acuto verso la fibrosi fa presagire una prognosi sfavorevole ed il decesso, se non s' interviene efficacemente, può essere osservato a partire da 5-7 giorni dopo.5

Nella terapia, ultimamente, si da grande rilievo allariparazione dell' epitelio e alla conseguente riduzione della fibrosi. E, secondo gli scienziati australiani le staminali del cordone ombelicale umano potrebbero, a questo livello, giocare un ruolo decisivo; in particolare quelle mesenchimali.

Già da tempo queste cellule hanno evidenziato la capacità di migliorare le funzioni respiratorie nelle patologie polmonari attraverso diversi meccanismi. Dimostrano la forte attitudine nell' aumentare la capacità polmonare6 e nell' indirizzarsi in modo selettivo verso i cocolai di lesione, stimolate dal recettore per le chemiochine CRCX4, fattori derivati dallo stroma tissutale, recettori Flk 8 e 9, così come da alcune chemiochine.7 Inoltre, in studi sia in vivo che in vitro, le staminali mesenchimali del cordone ombelicale hanno palesato la proprietà di differenziarsi in cellule, caratterizzate da markers dell' epitelio alveolare.8

Nel 2007 i ricercatori dell' Hematopoietic Stem Cell Laboratory, presso il London Cancer Research Institute hanno dimostrato la sicurezza di questo tipo di staminali umane nella cura delle malattie polmonari, poiché non formano osteosarcomi, come invece talvolta potrebbe avvenire con le mesenchimali di origine murina.9

Partendo da questi importanti risultati preliminari, il Professor Moodley ipotizza che le staminali cordonali potrebbero riparare il danno polmonare e prevenire la pericolosa fibrosi. Sperimenta con successo le loro potenzialità terapeutiche su un modello murino di danno polmonare, indotto dalla bleomicina, che condivide molte caratteristiche con il fenotipo della ARDS nei soggetti umani. Infatti i suoi metaboliti scindono il DNA delle cellule polmonari nei soggetti affetti, determinando l' apoptosi, il processo di morte programmato delle cellule, nell' epitelio e necrosi, con il risultato di aumentare la permeabilità capillare. Entro, al massimo, 1 o 2 settimane ne consegue una risposta infiammatoria e poi, subito dopo, l' inizio della fibrosi.10

Possono essere importanti mediatori di riparazione dei tessuti fattori trofici, rilasciati con meccanismo paracrino, cioè che porta a diffusione del messaggio chimico verso cellule diverse e il cui effetto permane spesso anche quando le staminali cordonali non sono più presenti in quel determinato tessuto od organo.

24 ore dopo l' istillazione della sostanza, inietta nella vena della coda 1x106staminali del cordone ombelicale, che vengono localizzare dopo 14 giorni nei focolai fibrociti, con una percentuale tra 5 ed il 10%, e nelle regioni alveolari, dove rappresentano il 3-4% delle cellule. Mentre ciò non si verifica nei controlli con i fibroblasti, né utilizzando staminali nei soggetti con polmoni sani, tra il 14oed il 28ogiorno. Questa osservazione dimostra che il danno tissutale è assolutamente necessario, per attrarre e mantenere in sito le staminali cordonali, anche nella ARDS.

Con questo trapianto di staminali del cordone ombelicale i ricercatori della Monasch University ottengono l' importante risultato di ridurre fortemente sia la polmonite, che la fibrosi, in modo costante lungo tutto il periodo d' osservazione. Inoltre, sempre già dal settimo giorno dopo l' inizio della patologia, limitano l' essudato, che altrimenti coinvolgerebbe tra il 50 ed il 75% del polmone dopo 4 settimane dalla somministrazione della bleomicina.

Questi risultati significativi suggeriscono che l' inibizione precoce dell' infiammazione può comportare l' attenuazione degli eventi a valle, che portano alla deposizione di collagene.11

Per di più sono stati pubblicati altri studi che collegano MMP-2 e MMP-9 alla riparazione del polmone, dopo somministrazione di bleomicina. Secondo il Dottor Yaguchi del Department of Pathology, presso Nippon Medical School, a Tokyo (Giappone), la MMP-2 è responsabile della degradazione della maggior parte delle proteine della matrice extracellulare ed è anche implicata nella rigenerazione alveolare.14Mentre il Dottor Ortiz della Division of Occupational Medicine, nel Department of Environmental and Occupational Health, presso la University of Pittsburgh (USA), ha dimostrato la sotto-regolazione della MMP-2 e quindi un insuccesso terapeutico nel ridurre la risposta fibrotica, quando vengano usate mesenchimali del midollo osseo murino, invece delle efficacissime staminali del cordone ombelicale umano.15

Valutando tutti queste importanti dati portati dalla sua equipe alla conoscenza del mondo scientifico, il Dottor Moodley può affermare di aver scoperto le basi di una innovativa terapia cellulare, che utilizzi le staminali del cordone ombelicale umano ed abbia un forte impatto sulla patogenesi delle lesioni gravi del polmone, come nel caso della Sindrome da Distress Respiratorio Acuto.

1) Prof. Yuben Moodley is a Consultant Respiratory Physician at Royal Perth Hospital and Associate Professor of Respiratory Medicine at the University of Western Australia.

His research interests are finding biomarkers in exhaled air in the diagnosis and monitoring of lung conditions such as Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Chronic Obstructive Pulmonary Disease as well as investigating mechanisms of repair and fibrosis and finding novel cellular therapies for these lung diseases. His achievements include investigating the role of exhaled nitric oxide in interstitial lung diseases, delineating novel signal transduction pathways in patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. More recently the focus on the role of placentally-derived cells for lung therapy has yielded interesting results

2) Bernard G, Artigas A, Brigham K, Carlet J, Falke K, Hudson L, Lamy M, Legall J, Morris A, Spragg R (1994). "The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination". Am J Respir Crit Care Med 149 (3 Pt 1): 818–24.

3) Mark D Siegel, MD, Polly E Parsons, MD, Kevin C Wilson, MD - Acute respiratory distress syndrome: Epidemiology; pathophysiology; pathology; and etiology – UpToDay - May 2010

4) The ARDS Foundation: http://www.ardsil.com/acute-respiratory-distress-syndrome.htm

5) Clark JG, Milberg JA, Steinberg KP, Hudson LD. Type III procollagen peptide in the adult respiratory distress syndrome: association of increased peptide levels in bronchoalveolar lavage fluid with increased risk for death. Ann Intern Med. 1995;122:17–23.

6) Ortiz LA, Dutreil M, Fattman C, Pandey AC, Torres G, Go K, Phinney DG. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11002–11007.

7) Son BR, Marquez-Curtis LA, Kucia M, Wysoczynski M, Turner AR, Ratajczak J, Ratajczak MZ, Janowska-Wieczorek A. Migration of bone marrow and cord blood mesenchymal stem cells in vitro is regulated by stromal-derived factor-1-CXCR4 and hepatocyte growth factor-c-met axes and involves matrix metalloproteinases. Stem Cells. 2006;24:1254–1264.

8) Sueblinvong V, Loi R, Eisenhauer PL, Bernstein IM, Suratt BT, Spees JL, Weiss DJ. Derivation of lung epithelium from human cord blood-derived mesenchymal stem cells. Am J Respir Crit Care Med. 2007;177:701–711.

9) Aguilar S, Nye E, Chan J, Loebinger M, Spencer-Dene B, Fisk N, Stamp G, Bonnet D, Janes SM. Murine but not human mesenchymal stem cells generate osteosarcoma-like lesions in the lung. Stem Cells. 2007;25:1586–1594.

10) Izbicki G, Segel MJ, Christensen TG, Conner MW, Breuer R. Time course of bleomycin-induced lung fibrosis. Int J Exp Pathol. 2002;83:111–119.

11) Moodley Y, Atienza D, Manuelpillai U, Samuel CS, Tchongue J, Ilancheran S, Boyd R,Trounson A. - Human umbilical cord mesenchymal stem cells reduce fibrosis ofbleomycin-induced lung injury. - Am J Pathol. 2009 Jul;175(1):303-13. Epub 2009 Jun 4.

12) Segel MJ, Izbicki G, Cohen PY, Or R, Christensen TG, Wallach-Dayan SB, Breuer R. Role of interferon-gamma in the evolution of murine bleomycin lung fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003;285:L1255–L1262.

13) Khalil N, Parekh TV, O'Connor RN, Gold LI. Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis. Exp Lung Res. 2002;28:233–250.

14) Yaguchi T, Fukuda Y, Ishizaki M, Yamanaka N. Immunohistochemical and gelatin zymography studies for matrix metalloproteinases in bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Pathol Int.1998;48:954–963.

15) Ortiz LA, Gambelli F, McBride C, Gaupp D, Baddoo M, Kaminski N, Phinney DG. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:8407–8411.

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* Paolo De Lillo è dottore in Farmacia.