Le staminali cordonali efficaci nella terapia dell'anemia aplastica

Sono iniziati di recente tre trial clinici per la cura della patologia

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di Paolo De Lillo

ROMA, domenica, 20 maggio 2012 (ZENIT.org).- Le staminali cordonali appaiono al centro della ricerca medica e scientifica anche per quanto riguarda il trattamento dell'anemia aplastica. Recentemente sono iniziati ben tre trial clinici per la terapia di questa pericolosa malattia, grazie al trapianto delle staminali del cordone ombelicale, due negli Stati Uniti ed uno in Cina, mentre ha dato buon esito una sperimentazione, effettuata da scienziati giapponesi, sempre sull'uomo. I risultati promettenti di quest'ultima vengono pubblicati il 13 Marzo 2O11 dal Blood Journal of American Society of Hematology. Lo studio è merito del team del Dottor Hisashi Yamamoto,1 che lavora al Department of Hematology, presso il Toranomon Hospital, a Tokyo (Giappone), e ha ricevuto la collaborazione dei colleghi dei Departments of Infectious Diseases e Transfusion Medicine dello stesso policlinico, oltre che del Okinaka Memorial Institute for Medical Research, sempre nella capitale del Sol Levante.

L' anemia aplastica si caratterizza per la forte diminuzione di uno o più tipi cellulari del sangue, tra eritrociti, globuli bianchi e piastrine, a causa della scomparsa di quasi tutte le loro staminali progenitrici del midollo osseo. Dipenderebbe, almeno in parte, da alterazioni o patologie autoimmunitarie.1 2

Questa patologia, con una componete genetica e famigliare nel 20% dei pazienti,3 presenta un' incidenza tra i 2 ed i 5 casi per milione di abitanti ogni anno,4 con un massimo di 14 in Giappone e nell' Asia Meridionale ed Orientale.5 8Circa 25.000 nuovi malati nel mondo, nei dodici mesi.

Tra i fattori di rischio, molto complessi e non del tutto chiariti, si riscontrano diversi farmaci, come antibiotici, sulfamidici, antiepilettici e quelli per l' artrite reumatoide, alcuni insetticidi, il benzene6 e altre sostanze, presenti nel petrolio, vernici, carbone e soventi industriali, che determinano una maggiore diffusione in Asia della malattia. Vanno considerati poi le alte dosi di radiazioni, le malattie del midollo osseo, la gravidanza7, oltre ad alcuni agenti infettivi, come il virus dell' epatite, con il 2% dei soggetti affetti da questa patologia che si ammaleranno anche di anemia aplastica,4 l' HIV, i micobatteri8, il Parvovirus, l' Epstien-Barr o il citomegalovirus.9

Nella loro sperimentazione clinica gli scienziati giapponesi hanno trapiantato 2,50 x107 staminali del cordone ombelicale per Kg di peso del soggetto, di cui 0,76 x 105 di tipo CD34+, in 12 persone con una forma particolarmente severa della patologia. E' risultata resistente ad uno o più cicli di trattamento immunosoppressivo e ad alto rischio di Graft Versus Host Disease (GVHD), di contrarre pericolose infezioni o di fallimento dell' innesto. Pazienti per cui si riscontrano tassi di sopravvivenza molto bassi con l' infusione di staminali del midollo osseo. Quattro di loro sono stati valutati come gravi, sei in condizioni estremamente critiche e due addirittura con forma fulminante: presentavano una totale assenza di leucociti neutrofili, nonostante la somministrazione del Granulocyte Colony Stimulating Factor (GCSF).10

Prima del trapianto i medici li pretrattano con fludarabina e melfalan, farmaci antineoplastici, radioterapia total body ed un' adeguata terapia preventiva per evitare il GVHD.11 12 Nelle settimane successive le staminali del cordone ombelicale attecchiscono in 11 dei 12 malati, che possono così ricevere infusioni di globuli bianchi neutrofili e piastrine, essenziali per la terapia.13 14

Tutti i soggetti, che hanno raggiunto la stabilizzazione del trapianto, ottengono un recupero completo dal punto di vista ematologico e risultano liberi dalla necessità di ulteriori trasfusioni. I test dimostrano che le nuove cellule del sangue sono originate dalle staminali cordonali e che i neutrofili tornano ai normali livelli fisiologici mediamente dopo 18 giorni, mentre le piastrine in 42.

Un paziente presenta un rigetto immunologico contro il trapianto di tipo HLA (Human Leukocyte Antigen) subito ed un altro dopo 3 anni. Entrambi reagiscono positivamente ad una seconda infusione di staminali del cordone ombelicale, che attecchiscono rapidamente. Questo problema non si sarebbe presentato se i malati di anemia aplastica avessero conservato alla nascita le loro staminali autologhe cordonali. Del resto, con questo tipo di cellule i medici avrebbero evitato i Graft Versus Host Diseases di grado I e II, che hanno colpito alcuni dei malati. Tuttavia in nessun caso si sono avute forme di grado III o IV e conseguenze letali, a differenza di quanto avviene spesso con trapianti di cellule del midollo osseo.10

Con la sua sperimentazione il Dottor Yamamoto ottiene una buona sopravvivenza globale dell' 83,3% a tre anni nelle persone da lui trattate, tutti soggetti in condizioni estremamente critiche: risultato superiore a quello raggiungibile con l' azione di staminali midollari. Per il solo rigetto del trapianto nei primi giorni, queste ultime determinano mediamente una mortalità del 10%. Però, in casi ad altissimo rischio, come nei soggetti curati a Tokyo, sale fino al 50%. Ciò senza contare le molte complicazioni di altro tipo o successive, che si possono presentare nella lunga convalescenza.8

Due dei malati sono deceduti per una polmonite idiopatica, non connessa direttamente con l' infusione di staminali; mentre gli altri 10 risultano in buone condizioni dopo un intervallo di tempo di 14-91 mesi dall' intervento, pur presentando una situazione molto negativa prima dell' intervento.

Secondo gli scienziati giapponesi, motivi validi per scegliere le staminali cordonali, come terapia principale nell' anemia aplastica, appaiono il rischio relativamente basso di GVHD, soprattutto per le autologhe, il tasso di sopravvivenza elevato, la percentuale d' accettazione dell' innesto, senza contare il breve tempo per farle giungere giungere sul tavolo operatorio, pronte per l' uso. In questo caso, elemento decisivo per i due pazienti con la variante fulminante, che necessitavano di un un intervento estremamente rapido, per essere salvati.10

Il regime di condizionamento farmacologico dei ricercatori del Toranomon Hospital risulta più potente rispetto ai precedenti, al fine di superare efficacemente le barriere immunologiche, ottenendo l' attecchimento del trapianto. Il suo utilizzo verrà studiato su un numero più ampio di persone in un futuro trial clinico, possibilmente in un contesto multicentrico. Inoltre hanno constatato che il numero di staminali sembra un fattore decisivo nella terapia dell' anemia aplastica. Considerando le dosi piuttosto basse usate, i risultati appaiono molto confortanti per l' avvenire.

L' unico soggetto, in cui sono stati individuati anticorpi HLA contro un campione di sangue del cordone ombelicale, risulta il solo che presenti un fallimento dell' attecchimento primario.10 Da ciò si comprende ancora una volta l' importanza della conservazione autologa delle staminali del cordone ombelicale dopo il parto.

In effetti il primo trattamento con staminali autologhe, che i genitori avevano deciso di preservare in centri specializzati per il cordone ombelicale al momento della nascita, era stato realizzato già nel 2004 dal Dottor Stephan Fruchtman, direttore del Stem Cells Transpantation Service, e dai suoi collaboratori del Department of Medicine e Paediatrics, presso il Mount Sinai Medical Center a New York (USA). Tale studio era apparso su Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of Society of Blood and Marrow Transplantation nel Novembre 2004. Il medico americano è stato nominato Direttore del Stem Cells Transpantation Service, ampliando rapidamente le sue attività nel campo della medicina rigenerativa e della terapia cellulare.15 Aveva affrontato positivamente il caso di un bambino di venti mesi, affetto da anemia aplastica severa, su cui era stato effettuato in precedenza un trapianto di fegato donato dal fratello. Tre mesi dopo, in seguito al fallimento di questo intervento, decise di tentare per la prima volta l' infusione autologa di cellule staminali cordonali, provenienti quindi dallo stesso paziente.16 A tre anni dall' intervento il bambino presentava una remissione ematologica completa della malattia con parametri del sangue nella norma: la concentrazione di eritrociti, globuli bianchi e piastrine era risalita ai livelli precedenti la comparsa dell' anemia aplastica, mentre le cellule progenitrici del midollo osseo apparivano tornate a valori del tutto regolari.16

Nel frattempo è continuata in molte università ed ospedali la ricerca sulle staminali cordonali, anche autologhe, nel trattamento dell' anemia aplastica. Gli scienziati sono interessati ad esse soprattutto per la bassa frequenza di reazioni immunologiche delle cellule infuse contro l' organismo del paziente (GVHD). In passato la principale preoccupazione appariva il loro basso numero per un accettazione stabile del trapianto, come dimostrerebbe anche lo studio clinico del Dottor Yamamoto. 18 Però il problema risultava già superato negli scorsi anni per mezzo dell' infusione di due unità di staminali del cordone ombelicale, procedura che permette inoltre una riduzione ulteriore del GVHD. Questo successo è stato ottenuto dalla Dottoressa Ji Won Lee e dal Dottor Hyoung Jin Kang, insieme all' equipe della Division of Hematology and Oncology e del Department of Pediatrics, presso il Cancer Research Institute, nel Seoul National University College of Medicine (Corea del Sud). Con questa tecnica hanno ottenuto la guarigione di un bambino di 10 anni. La loro ricerca è apparsa sul Journal of Korean Medical Science nell' Agosto 2009 e, con una loro lettera, sulla famosa rivista scientifica Nature.19 20

Ma oggi si stanno superando definitivamente queste limitazioni, collegate alla ridotta quantità totale di cellule per unità di staminali cordonali: in laboratorio sperimentano diversi sistemi di amplificazione, che consentiranno di moltiplicarle in modo esponenziale ed in tempi sempre più brevi.

Sul trapianto autologo nella cura di questa patologia è stato pubblicato uno studio online su Pediatric Blood & Cancer il 2 Marzo 2011. Il Dottor Joseph Rosenthal ed i suoi colleghi operano nel Department of Hematology e nel Department of Pediatrics, presso la City of Hope, a Duarte, in California (USA), nel Fred Hutchison Cancer Research Center, a Seattle, nello Stato di Washington, e presso il Seattle Children's Hospital and Regional Medical Center. Durante i tre anni precedenti gli scienziati di questo team hanno trattato 3 pazienti in condizioni molto gravi, perché affetti da una forma severa della patologia con un trapianto autologo di staminali del cordone ombelicale. Le cellule erano state raccolte alla fine della gravidanza e conservate in banche private. Tutti i piccoli pazienti hanno risposto bene al trattamento, e due su tre risultano guariti completamente 37 e 58 mesi dopo l’intervento.

Questi buoni risultati, aggiunti a quelli di altri ricercatori, li hanno spinti a rivalutare positivamente il ruolo della conservazione delle staminali autologhe di ogni singolo bambino in centri altamente specializzati e la possibilità di ampliarne l' uso in misura esponenziale in un futuro non lontano.21

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1) Il Dottor Hisashi Yamamoto lavora nel Department of Chemistry, presso la The University of Chicago, IL (USA), ed ha operato nel Department of Materials Science, Toyohashi University of Technology, a Tempaku-cho, presso Toyohashi (Japan) e nella Graduate School of Engineering, Nagoya University, a Chikusa (Japan).

1) Nakao S. Immune mechanism of aplastic anemia. Int J Hematol. Aug 1997;66(2):127-34.

2) Solomou EE, Keyvanfar K, Young NS. T-bet, a Th1 transcription factor, is up-regulated in T cells from patients with aplastic anemia. Blood. May 15 2006;107(10):3983-91.

3) Scopes J, Daly S, Atkinson R, Ball SE, Gordon-Smith EC, Gibson FM. Aplastic anemia: evidence for dysfunctional bone marrow progenitor cells and the corrective effect of granulocyte colony-stimulating factor in vitro. Blood. Apr 15 1996;87(8):3179-85.

4) Clark, edited by Parveen Kumar, Michael (July 2011). Kumar & Clark's clinical medicine (7th ed. ed.). Edinburgh: Saunders Elsevier.

5) Akira Ohara - Aplastic anemia; epidemiology and clinical trial in Japan - Transfusion Medicine, Toho University Faculty of Medicine, Tokyo

6 Giusto Giusti – Trattato di Medicina Legale. Volume 4 – 2009.Wolters Kluwer Italia

7) Monica Bearden, RD – Aplastic Anemia – 2010. The Mount Sinai Hospital

8) Sameer Bakhshi, MD; Chief Editor: Emmanuel C Besa, MD – Aplastic Anemia - Nov 1, 2011. Medscape

9) Dr. António Fontelonga - Anemia aplástica – Alert Life Sciences Computing

10) Hisashi Yamamoto, Daisuke Kato, Naoyuki Uchida, Kazuya Ishiwata, Hideki Araoka, Shinsuke Takagi, Nobuaki Nakano, Masanori Tsuji, Yuki Asano-Mori, Naofumi Matsuno, Kazuhiro Masuoka, Koji Izutsu, Atsushi Wake, Akiko Yoneyama, Shigeyoshi Makino and Shuichi Taniguchi - Successful sustained engraftment after reduced-intensity umbilical cord blood transplantation fo adult patients with severe aplastic anemia. - Blood - 2011 Mar 17;117(11):3240-2.

11) Uchida N, Wake A, Takagi S, et al, - Umbilical cord blood transplantation after reduced-intensity conditioning for elderly patients with hematologic diseases.- Biol Blood Marrow Transplant - 2008;14(5):583-590.

12) Miyakoshi S, Yuji K, Kami M, et al. - Successful engraftment after reduced-intensity umbilical cord blood transplantation for adult patients with advanced hematological diseases. - Clin Cancer Res - 2004;10(11):3586-3592

13) Storb R, Deeg HJ. Failure of allogeneic canine marrow grafts after total-body irradiation. Allogeneic "resistance" versus transfusion-induced sensitization. Transplantation. Dec 1986;42(6):571-80.

14) Storb R, Thomas ED, Buckner CD, et al. Marrow transplantation in thirty "untransfused" patients with severe aplastic anemia. Ann Intern Med. Jan 1980;92(1):30-6.

15) Arthur H. Aufses, Barbara Niss - This house of noble deeds: the Mount Sinai Hospital – New York University Press

16) Sandro Mariani - L' autotrapianto per le cellule del cordone -28/09/2010 - Il Giornale

16) Fruchtman SM , Hurlet A, Dracker R, Isola L, Goldman B, Schneider BL, Emre S. - The successful treatment of severe aplastic anemia with autologous cord blood transplantation. - Bio Blood Marrow Transplant -2004 Nov;10(11):741-2.

18) WHAT`S NEW IN APLASTIC ANEMIA RESEARCH? TOPICS – 01/23/2012 - American Cancer Society

19) H J Kang, J W Lee, H Kim, H Y Shin and H S Ahn - Successful first-line treatment with double umbilical cord blood transplantation in severe aplastic anemia – Nature: Bone Marrow Transplantation - (2010)45,955–956; doi:10.1038/bmt.2009.247; published online 28 September 2009

20) Ji Won Lee, Hyoung Jin Kang, Eun Kyung Kim, Hee Young Shin, and Hyo Seop Ahn - Successful Salvage Unrelated Umbilical Cord Blood Transplantation with Two Units After Engraftment Failure with Single Unit in Severe Aplastic Anemia - J Korean Med Sci. 2009 August; 24(4): 744–746. Published online 2009 July 30.

21) Joseph Rosenthal MD, Ann E. Woolfrey MD,Anna Pawlowska MD, Sandra H. Thomas PhD, Frederick Appelbaum MD, Stephen Forman MD - Hematopoietic cell transplantation with autologous cord blood in patients with severe aplastic anemia: an opportunity to revisit the controversy regarding cord blood banking for private use. - Pediatric Blood & Cancer - 2011 Jul 1;56(7):1009-12. doi: 10.1002/pbc.22970. Epub 2011 Mar 2.