Le staminali del cordone ombelicale contro i carcinomi

Potranno vincere il carcinoma ovarico, la seconda forma più comune di tumore ginecologico

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di Paolo De Lillo

ROMA, domenica, 25 marzo 2012 (ZENIT.org).- Scienziati americani e cinesi hanno pubblicato alcune interessanti ricerche, che dimostrerebbero l'azione antitumorale delle staminali del cordone ombelicale in modelli sperimentali anche contro il carcinoma ovarico: l'ultimo di una loro lunga serie di successi in campo oncologico, nel volgere di pochissimi anni.

Il primo studio di grande rilievo in questo campo è apparso suClinical Medicine – Oncologyl'11 Giugno 2008: portato a termine dal ProfessorQi-Ling Lie dal suo team delDepartment of Gynecology and Obstetrics, nel Xijing Hospital, presso la Fourth Military Medical University, a Xi’an, nella Provincia del Shannxi (Cina),e del SecondDepartment of Neurology, nel Second Affiliated Hospital, presso la Xi’an Jiaotong University, sempre a Xi’an.

Il carcinoma ovarico risulta la seconda forma più comune di tumore ginecologico ed il sesto più diffuso cancro femminile.1 Negli Stati Uniti ogni donna presenta un rischio tra l' 1,4% e il 2,5% di sviluppare questa malattia nel corso della propria vita.2 Nel 2011 sono stati registrati dall' American Cancer Society 21.990 nuovi casi e ben 15.450 decessi, non presentando miglioramenti negli ultimi decenni, a differenza degli altri tumori femminili, sia per la mancanza di nuove terapie, che di test diagnostici precoci.3Nel mondo si stima che possa colpire circa 450.000 donne all'anno.

Vengono considerati fattori di rischio l'obesità, avere il primo figlio dopo i 30 anni, la terapia sostitutiva per più di 10 anni, l'endometriosi, elevati livelli d'ormone luteinizzante4, l'infertilità ed i farmaci per evitarla, nonché l'uso di androgeni, le mestruazioni prima dei 12 anni, e la menopausa oltre i 50 anni, mentre rappresentano una protezione l'allattamento al seno, l' aver avuto almeno tre figli, la dieta vegetariana o con pochi grassi saturi5, il menarca tardivo e la contraccezione orale fino ad un massimo di 8 anni.6

Alcune recenti ricerche stanno sottolineando il ruolo dell'attivazione del sistema immunitario nell'eccezionali capacità delle staminali cordonali di bloccare la crescita di numerose neoplasie. Il professor Professor Qi-Ling Li ha individuato l'importanza, per tali meccanismi, di piccole vescicole membranose, secrete nello spazio extracellulare per esocitosi dai tumori maligni, cellule dendritiche, linfociti T e B, oltre che da vari altri tipi cellulari: gli esosomeri, che sarebbero importanti per la comunicazione tra le cellule, soprattutto del sistema immunitario. Originano da vescicole endosomiali, che si fondono tra di loro a livello della membrana cellulare.7

Rispetto a questa sono caratterizzate da una composizione proteica differente: è stata individuata la presenza nelle loro pareti di sostanze specifiche, potenzialmente coinvolte nel trasporto di antigeni neoplastici, nella loro presentazione ai linfociti T e nell' indirizzare le cellule verso un bersaglio prestabilito. Il complesso spettro di questi antigeni presenti negli esosomeri non causano solo una generica risposta immunitaria, ma una risposta antitumorale specifica ed intensa.8

Queste scoperte hanno spinto gli scienziati cinesi ad ipotizzare che esosomeri prodotti da neoplasie, come il carcinoma ovarico, possano mettere in azione sistemi di trasporto per antigeni specifici, che permettano il loro trasferimento alle APC: Antigen Presenting Cells. Queste sono cellule del sistema immunitario in grado di esporre antigeni sulla propria superficie, trasportarli nei linfonodi, seguendo uno stimolo chemiotattico, e aumentare le molecole di membrana, per interfacciarsi con i linfociti T-Helper. Se l'antigene viene riconosciuto da un linfocita T, e se la stimolazione risulta sufficiente, ha inizio la risposta immunitaria.9

I ricercatori dell'Immunology Unit, nel Department of Clinical Biology, presso l' Institut Gustave Roussy, a Villejuif (Francia), hanno dimostrato che gli esosomeri, isolati dal supernatante di linee cellulari tumorali, sono in grado di trasportare gli antigeni neoplastici alle cellule dendritiche, che fanno parte del sistema APC.10

In oncologia le strategie immunoterapiche, volte ad immunizzare il paziente, dovrebbero riuscire a suscitare la risposta cellulo-mediata dei linfociti T contro un ampio numero di antigeni specifici per quel tumore. In questo complesso meccanismo le cellule dendritiche mature sembrano risultare i coadiuvanti naturali più efficaci. Tuttavia, prima dell'utilizzo delle staminali cordonali ematopoietiche 34+ e degli esosomeri, in questa tecnica permaneva una carenza nella presentazione crociata dell'antigene in associazione con il Major Histocompatibility Complex (MHC), nonché nel suo assorbimento ed elaborazione da parte della cellula dendritica.

Le staminali del cordone ombelicale sarebbero in grado di formare cellule dendritiche in gran numero e con caratteristiche estremamente adatte per la terapia del cancro, come nel caso del carcinoma ovarico. Infatti dagli esosomeri, secreti in questo tumore, ricevono antigeni specifici, che permettono, in modo molto efficiente, alle cellule, derivate dalle staminali cordonali, d' innescare i linfociti T quiescenti, inducendo una forte citotossicità contro questa neoplasia.11

Ciò avviene per mezzo del Major Histocompatibility Complex di classe I, un gruppo di geni che codificano per proteine espresse sulla membrana cellulare, le quali espletano una funzione di legame con alcuni agenti proteici e del loro riconoscimento da parte dei linfociti T.12 Il processo in questione determina anche una protezione crociata contro tumori sinergici e allogenici: una specie di vaccinazione contro il cancro.13

Riguardo questo aspetto, molto interessante risulta lo studio del Department of Immunology, nel Laboratory of Molecular Medicine, presso il Roswell Park Cancer Institute, a Buffalo, nello Stato di New York (USA), coordinata dal Professor Stephen L. Altieri. Nel 2004 gli scienziati americani hanno scoperto che le il tumore dei linfociti B attivati, il plasmocitoma, una forma di mieloma, produce esosomeri. Con le proteine da essi derivate è possibile preparare un vaccino, che hanno sperimentato sui topi. L' effetto appare davvero sorprendete: essi vengono protetti contro 80% delle neoplasie. Da alcuni saggi risulta che questo successo dipende proprio dall' azione degli esosomeri sul sistema immunitario, con un' attivazione di linfociti T citotossici specifici.14

Successive ricerche hanno evidenziato che anche i carcinomi ovarici sono in grado di produrre esosomeri, che contengono proteine del MHC di classe I, simili a quelle presenti nelle cellule tumorali.15 16

Nella loro sperimentazione gli scienziati della Fourth Military Medical University fanno differenziare le staminali del cordone ombelicale ematopoietiche CD34+ in cellule dendritiche, ponendole in coltura con Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor GM-CSF, l' interleuchina IL-4 e il Fattore di Necrosi Tumorale TNF-α, determinano una espansione, con una moltiplicazione di 20 volte del loro numero, e la formazione di cloni cellulari.17Ad esse vengono aggiunte esosomeri, prelevati da campioni di ascite, la secrezione che si accumula nella cavità peritoneale, di pazienti, affetti da carcinoma ovarico, del Xijing Hospital.Quindi sono mescolate con linfociti T quiescenti, ottenuti con lo stesso procedimento.

Secondo il ProfessorQi-Ling Li l' uso delle staminali del cordone ombelicale in tale processo presentano numerosi vantaggi, oltre alla significativa efficacia: l' assenza di rischi per le madri ed i donatori, la facilità delle procedure, un' ampia disponibilità, la possibilità di un utilizzo immediato nei centri per i trapianti euna ridotta probabilità di trasmissione di infezioni, in particolare da citomegalovirus. Inoltre vanno considerati il basso rischio di Graft Versus Host Disease (GVHD), l' evitamento di procedure invasive, criteri meno rigorosi di corrispondenza HLA (Human Leukocyte Antigen), ad esempio verso famigliari del donatore.

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1) John A Spencer, Ovarian cancer: what’s new, where next?. Cancer Imaging – 2004 - 4: 19–21

2) Stöppler, Melissa Conrad; Lee, Dennis; Shiel, William C. Jr., MD, FACP, FACR, "Ovarian cancer symptoms, early warning signs, and risk factors". Retrieved 27 July 2011.

3) Ovarian Cancer National Alliance - http://www.ovariancancer.org/take-action/

4) Autori vari,Diagnosi e terapia del carcinoma ovarico – Documento d'indirizzo. - Marzo 2004 - PNLG 5: 1–80

5) American Cancer Society, "What are the risk factors for ovarian cancer?". Retrieved July 27, 2010

6) Bast RC, Brewer M, Zou C,et al.(2007), "Prevention and early detection of ovarian cancer: mission impossible?".Recent Results Cancer Res.174: 91–100

7) Thery C, Zitvogel L, Amigorena S, Exosomes: composition, biogenesis and function.Nat. Rev. Immunol.2002; 2(8):569–79

8)Andre F, Schartz NE, Chaput N, et al,Tumor-derived exosomes: a new source of tumor rejection antigens.Vaccine.2002;20(Suppl 4):A28–31.

9) Li XB, Zhang ZR, Schluesener HJ, Xu SQ (2006), "Role of exosomes in immune regulation".J. Cell. Mol. Med.10(2): 364–75.

10) Wolfers J, Lozier A, Raposo G, et al,Tumor-derived exosomes are a source of shared tumor rejection antigens for CTL cross-priming.Nat. Med.2001;7(3):297–303.

11) Li QL, Bu N, Yu YC, Hua W, Xin XY, Exvivo experiments of human ovarian cancer ascites-derivedexosomes presented by dendritic cells derived from umbilical cord blood for immunotherapy treatment. - Clin Med Oncol. 2008;2:461-7. Epub 2008 Jun 11.

12) Hegmans JP, Bard MP, Hemmes A, et al,Proteomic analysis of exosomes secreted by human mesothelioma cells. Am. J. Pathol. 2004;164(5):1807–15.

13) Srivastava PK, Purification of heat shock protein-peptide complexes for use in vaccination against cancers and intracellular pathogens. Methods.1997;12(2):165–71.

14) Altieri SL, Khan AN, Tomasi TB, Exosomes from plasmacytoma cells as a tumor vaccine. J. Immunother. 2004;27(4):282–8.

15) Adams M, Navabi H, Croston D, et al, The rationale for combined chemo/immunotherapy using a Toll-like receptor 3 (TLR.3) agonist and tumour-derived exosomes in advanced ovarian cancer. Vaccine. 2005;23(17–18):2374–8

16) Taylor DD, Gercel-Taylor C, Tumour-derived exosomes and their role in cancer-associated T-cell signalling defects. Br. J. Cancer. 2005;92(2):305–11.

17) Caux C, Vanbervliet B, Massacrier C, et al,CD34+ hematopoietic progenitors from human cord blood differentiate along two independent dendritic cell pathways in response to GM-CSF+TNF alpha. J. Exp. Med. 1996;184(2):695–706.