Trial clinici sull'uomo per ridurre i sintomi dell'Atassia

Staminali del cordone ombelicale per curare una malattia incurabile

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di Paolo De Lillo

ROMA, domenica, 13 maggio 2012 (ZENIT.org).- Tra le numerose sperimentazioni cliniche iniziate negli ultimi mesi, che vertono sulle proprietà terapeutiche delle staminali cordonali, sono stati realizzati anche ben tre trial per terapia dell'atassia cerebellare ereditaria nell'uomo, malattia praticamente incurabile. Il più recente ha preso il via nel Dicembre del 2011, coordinato dal Professor Yihua An, direttore del Neural Stem Cell Transplantation Department presso il General Hospital of Chinese Armed Police Forces, a Beijing (Cina). Ha raggiunto la Fase II, per il trattamento di pazienti affetti dalla forma genetica dominante, che colpisce il cervelletto, ma spesso anche i nervi cranici od il midollo spinale.

Dopo averne stabilita la totale sicurezza nella Fase I, i medici trapiantano 1x107 staminali del cordone ombelicale nei malati con quattro punture lombari, ad intervalli di tra i 3 ed i 5 giorni. Al termine misureranno i miglioramenti per quanto riguarda il tremore, l'equilibrio, la capacità di muoversi in modo controllato, lo scrivere e il disegnare. Questionari saranno loro somministrati per valutare progressi nella depressione, memoria, attenzione e regolarità del sonno.1

L'atassia ereditaria purtroppo non risponde quasi mai ai farmaci tradizionali.2 Comprende almeno 30 diverse patologie genetiche ereditarie, tra cui le più comuni risultano l' atassia spino-cerebellare e quella di Friedreich. Si caratterizza per sintomi e segni sempre più gravi ad ogni generazione successiva.3 Porta ad una graduale perdita del coordinamento volontario delle mani, degli occhi, nel parlare come nel camminare, a movimenti effettuati con errori di direzione e senza misura oppure all' impossibilità di mantenere la posizione degli arti e del tronco, cadendo improvvisamente, senza preavviso.4 Questa sintomatologia viene determinata della degenerazione di diverse zone del cervelletto e di altre aree del sistema nervoso centrale, in particolare midollo spinale e tronco cerebrale, che inizia circa cinque anni prima del manifestarsi dei sintomi.5

L'atassia ereditaria di tipo autosomico dominante colpisce da 0,8 a 3,5 soggetti ogni 100.000 abitanti, mentre quella a trasmissione recessiva si manifesta in circa 7 pazienti ogni 100.000, con circa 15.000 nuovi malati ogni anno, nel mondo. Altra differenza tra i due tipi di atassia risulta il momento d'esordio della malattia: le forme dominanti tendono a presentarsi tardivamente, intorno ai 25-50. Quelle a trasmissione recessiva tendono invece ad esordire prima dei 20 anni d'età o nell' infanzia.6

Si ipotizza che in molti pazienti le cellule del Purkinje nel cervelletto, così come i neuroni nelle altre zone del sistema nervoso colpite, producano una quantità eccessiva di aggregati di poli-glutammina e formino canali del calcio alterati.7 Questi portano ad una progressiva riduzione della loro eccitabilità elettrica8 e a morte cellulare per apoptosi, il processo di autodistruzione geneticamente programmato.9

È stata osservata una certa correlazione tra questa patologia ed il deficit di vitamina E. Alcune forme di atassia ereditaria sono associate anche a neoplasie, lesioni infiammatorie e vascolari a carico del cervelletto, alla celiachia3 o all'alterata sintesi della proteina frataxina.10

Le ricerche cliniche, basate sulle staminali del cordone ombelicale, per la cura di questa sindrome nascono dall' esperienza di altri scienziati su malattie con origine in parte simile: la progressiva involuzione dei neuroni o di altre cellule del sistema nervoso.

Terapie con staminali sono state recentemente studiate come opzione per il trattamento di malattie neurodegenerative, al fine di fornire ai pazienti neuro-protezione e possibilmente di promuovere la

rigenerazione cellulare.11 12 Inoltre studi sugli esseri umani e in modelli animali hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia terapeutica del trapianto di cellule staminali nell' atassia cerebellare.13

Il sangue del cordone ombelicale umano si è rivelato una ricca fonte di staminali pluripotenti per le applicazione cliniche in malattie neurodegenerative.14 15 Sono stati registrati miglioramenti dei sintomi anche per patologie di questo tipo finora del tutto incurabili, come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA)16 e la sclerosi multipla.17 Sempre senza presentare reazioni immunitarie gravi, come il Graft Versus Host Disease (GVHD).

Le staminali del cordone ombelicale possono agire positivamente in queste patologie sia differenziandosi in neuroni, astrociti o linfociti T, sia producendo sostanze antiossidanti, fattori di crescita, angiogenici e neurotrofici, oppure normalizzando le risposte infiammatorie ed immunitarie.18 Rilevante risulterebbe anche il loro ruolo nella neovascolarizzazione delle aree in degenerazione, in sinergia con l' aumento del flusso sanguigno, nella rigenerazione della mielina sulla superficie degli assoni19 e nella neuro-protezione delle cellule superstiti.20

Sul numero del Settembre 2011 la rivista scientifica Cytotherapy ha dato alle stampe un articolo sui risultati di una seconda sperimentazione clinica, avvenuta sempre nella città di Beijing, per la terapia di questa grave malattia, in particolare della diffusa forma spino-cerebellare. In 14 pazienti i suoi sintomi invalidanti sono ridotti significativamente dal trapianto di staminali mesenchimali del cordone ombelicale, come in 10 persone colpite da Atrofia Multi-Sistemica (MSA), un' altra malattia neurologia degenerativa incurabile, associata con l' involuzione dei neuroni in specifiche aree del cervello.

In questo studio i pazienti ricevono 4 iniezioni di staminali cordonali per via intracranica, a distanza di una settimana l'una dall'altra. Vengono trapiantate 100.000 cellule per Kg di peso durante ogni sessione. In tre di loro il ciclo viene ripetuto. Con questa terapia i medici ottengono un ritardo della progressione dei sintomi per tutti i soggetti, senza effetti collaterali, anche se purtroppo 14 ritornano allo stato precedente in un intervallo di tempo tra 1 e 14 mesi.21

La sperimentazione clinica si è svolta nel Department of Hematology, presso il General Hospital of the Air Force, dall' Ottobre 2009 al Settembre 2010. Il team di ricercatori è stato diretto dal Professor Dongmei He dell' Institute of Hematology, nel Medical College, presso la Jinan University, a Guangzhou.

Dopo un mese è stata registrata una significativa riduzione delle difficoltà nello scrivere, nei movimenti fini degli arti superiori, nel camminare e nel mantenere la posizione in piedi, un miglioramento del rallentamento nei movimenti, nonché la diminuzione delle problematiche comportamentali e di disartria: la difficoltà nell'articolare le parole in modo fluido.21

Sempre nel 2011 il Journal of Translational Medicine pubblica online, nel mese di Maggio, la relazione su un terzo trial clinico per l'atassia ereditaria, caratterizzato da risultati ancora più incoraggianti. In essa si descrive il trapianto delle staminali cordonali in 30 pazienti, effettuato insieme ad un trattamento riabilitativo. La terapia è stata ideata dal Dottor Wan-Zhang Yang e dai suoi colleghi del Department of Neurology and Neurosurgery, presso la Stanford University, in California (USA), del Department of Rehabilitation Medicine, presso il Nanshan Affiliated Hospital nel Guangdong Medical College, a Shenzhen (Cina), e di Medistem Inc, a San Diego, in California.

I malati, 25 affetti da atassia spino-cerebellare e 5 da quella di Friedreich, provengono da Stati Uniti, Australia, Gran Bretagna, Canada, Cina, Cile, Sud Africa e anche dal nostro Paese. Presentano tutti tendenza all' atrofia nei due emisferi cerebellari e nella parte cervicale e toracica del midollo spinale.

Ricevono sia infusioni endovenose che intracraniche, direttamente nell' area delle lesioni, per un totale di staminali cordonali tra 1x107 e 3x107. Sono suddivise i 4-6 somministrazioni ad intervalli da cinque a sette giorni.22

Inoltre i pazienti sono sottoposti ad una riabilitazione, basata sulla facilitazione neuromuscolare propriocettiva, un insieme di 5 tecniche di stretching passivo e contrazioni isometriche.23 Le sedute durano 30 minuti, la mattina e il pomeriggio, e vengono ripetute per un periodo di tempo variabile tra 4 e 6 settimane, a seconda del soggetto.

Essendo tutti malati da almeno diedi anni, avevano ricevuto in passato ripetuti trattamenti fisioterapici di questo tipo, privi però di risultati significativi senza il trapianto decisivo delle staminali del cordone ombelicale.22

I risultati indicano che questo trattamento combinato accresce la funzionalità delle persone colpite da atassia e la loro qualità di vita. Tutte evidenziano un aumento della capacità di alzarsi in piedi e di mantenere la posizione: 17 in modo discreto, 13 ottimo, secondo una questionario specifico per questo genere di patologie.24 Dopo un mese i linfociti T diminuiscono, come anche quelli caratterizzati dai marker CD3 e CD4, mentre le immunoglobuline IgG ed IgA vengono normalizzate. Sembrerebbe che le le staminali del cordone ombelicale esercitino una vasta inibizione dell' immunità, sia umorale che cellulo-mediata. Risultati che confermerebbero una possibile componente autoimmune dell' atassia ereditaria.22

Le persone, che ricevono il trattamento in un intervallo di tempo di soli 20 giorni, presentano gli stessi effetti positivi di quelle curate più a lungo, per 6 settimane.

Una famiglia proveniente dalla cittadina di Saskatchewan, in Canada ha avuto 32 soggetti colpiti da atassia spino-cerebellare di tipo 2, confermata geneticamente, su 80 congiunti analizzati, che coprono ben quattro generazioni diverse. Sei componenti maschi di questa famiglia hanno partecipato alla sperimentazione clinica del Dottor Yang. Tutti presentano buoni miglioramenti, come gli altri malati trattati. Uno di loro, un ragazzo di 19 anni, prima del trial clinico appariva in condizioni molto gravi: aveva già perso completamente la capacità di camminare. Dopo un ciclo d' infusioni con staminali cordonali, ora manifesta ottimi progressi: il suo punteggio nel test per l' atassia risulta salito dal 26/56 a 43/56.20

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1) Yihua An - A New Method to Treat Hereditary Cerebellar Ataxia - Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Transplantation (SCA) -ClinicalTrials.gov

2) Mancuso M, Orsucci D, Choub A, Siciliano G. Current and emerging treatment options in the management of Friedreich ataxia. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2010;6:491–499. doi: 10.2147/NDT.S6916.

3) Furtado S, Das Sand Suchowersky O. A review of the inherited ataxias: recent advances in genetic, clinical and neuropathologic aspects.Parkinsonism and Related Disorders. 1998;4:161–169. doi: 10.1016/S1353-8020(98)00030-3.

4) Schmitz-Hübsch T, Klockgether T. An update on inherited ataxias. Current Neurology and Neuroscience Reports. 2008;8:310–319. doi: 10.1007/s11910-008-0048-4.

5) Genes and Disease - National Center for Biotechnology Information (US). Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 1998

6) Atassia cerebellare – AISA: Associazione Italiana per la Lotta Contro le Sindromi Atassiche

7) Vig PJ, Subramony SH, McDaniel DO. - Calcium homeostasis and spinocerebellar ataxia-1 (SCA-1). - Brain Res Bull. 2001 Oct-Nov 1;56(3-4):221-5.

8) Toru S, Murakoshi T, Ishikawa K, Saegusa H, Fujigasaki H, Uchihara T, Nagayama S, Osanai M, Mizusawa H, Tanabe T (2000). "Spinocerebellar ataxia type 6 mutation alters P-type calcium channel function.". J Biol Chem 275 (15): 10893–8.

9) Ishikawa K, Fujigasaki H, Saegusa H, Ohwada K, Fujita T, Iwamoto H, Komatsuzaki Y, Toru S, Toriyama H, Watanabe M, Ohkoshi N, Shoji S, Kanazawa I, Tanabe T, Mizusawa H (1999). "Abundant expression and cytoplasmic aggregations of [alpha]1A voltage-dependent calcium channel protein associated with neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 6.". Hum Mol Genet8 (7): 1185–93.

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